방사선의학 웹진

  아마 꾸준히 ‘방사선의학, 이것만 알려주마’를 봐주시는 분들이라면 필자가 듄 파트1을 관람한 뒤 재탕·삼탕 했을 뿐 아니라 소설책까지 섭렵했다는 것을 아실 것이다. 오매불망 후속편 개봉만 기다리던 필자는 2월 말 ‘듄 파트2’ 개봉과 동시에 티켓 예매를 시도했고, 가까스로 평일 저녁에 ‘용아맥’(용산 CGV 아이맥스관)에서 영화 관람하고 왔다.

  필자의 ‘듄 파트2’ 감상평은 ‘휘몰아치는 액션과 전개로 소포모어 징크스를 시원하게 날려버렸다.’이다. 전편에 뒤지지 않는 웅장한 영화 음악과 엄청난 영상미, 시원시원한 스토리 전개와 주인공인 티모시 샬라메의 열연이 ‘심쿵’ 포인트였다.

< 듄2 홍보를 위해 한국에 내한한 오스틴 버틀러, 젠 데이야, 티모시 샬라메¹⁾,

용산CGV 아이멕스관에서 듄 파트2를 감상했다. 듄 파트3가 어서 4월에 개봉했으면 좋겠다. >

  마음 같아서는 드니 빌뇌브 감독을 모셔놓고 듄 파트3 크랭크인을 시작하라고 읍소하고 싶지만, 거장 감독이 연이은 영화 촬영에 심신이 지치신지라 휴식기를 가지고 싶다고 인터뷰를 하셨더랬다. 때문에, ‘듄 파트3’ 예상 개봉연도는 빠르면 2028년, 늦으면 2030년이라고 하니 그날이 올 때까지 필자는 존엄하게 버티기로 했다.

  연이은 ‘듄’ 시리즈 흥행처럼, 원석 같은 연구주제 하나 발굴해서 후속 연구에서도 연구성과가 빵빵 터지면 얼마나 좋을까? 하는 상상을 잠시 해봤다. 후속편, 후속곡 성공이 힘든 만큼 후속 연구도 잘 풀리기가 쉽지 않다. 여기에 더해 녹록지 않은 R&D 환경 때문에 연구자들의 고충도 이만저만이 아닐 것이다. 드니 빌뇌브 감독 역시 수많은 어려움과 역경 끝에 거장 반열에 오른 만큼 연구자분들도 잠시 몰아치는 파도에 굴하지 말고 존엄하게 버티셨으면 한다. 이번 호에서는 표적 방사성핵종 치료에 대해 알아보고자 한다.

  표적 방사성핵종 치료(Targeted Radionuclide Therapy, 이하 TRT)는 표적치료의 한 종류로, 암세포에 많이 나타나는 특정 단백질이나 유전자 변화에 반응하는 물질에 방사성동위원소를 표지한 약물을 치료에 이용한다. TRT는 말기 난치성 질환 환자에게 적용되고, 림프종이나 방사선 민감도가 높은 암종 치료에 유의미한 결과를 보이고 있으나, 일반적인 고형암 치료에는 치료 성적이 낮다.²⁾  TRT는 세포들의 방사선 민감도와 세포 내 미소환경의 약제 분포 등에 따라 다양한 반응을 보이며 선량률과 방출되는 입자 성질도 치료에 영향을 미친다. 이런 다양한 인자들이 TFT 치료효과에 영향을 주기 때문에, TRT는 다른 항암치료기법과 함께 활용되는 경우가 많다.

< 표적 방사성핵종 치료와 암 부위별로 적용되는 방사성핵종³⁾>

1) 저분자량 화합물 기반 TRT

  호르몬, 스테로이드, 신경전달물질 등과 같이 특정 수용체를 통해 반응하는 저분자들은 표적 방사성핵종을 전달하는 역할을 한다. 대표적인 예가 metaiodobenzylguanidine(MIBG)로, 신경전달물질인 norepinephrine 유사체에 베타선을 방출하는 131I 방사성동위원소를 표지해 신경내분비종양, 감상선암, 난치성 신경모세포종 치료와 진단에 활용된다.

2) 펩타이드 기반 TRT

  펩타이드 약물 접합체는 저렴한 생산비용과 고형암에 높은 침투력을 보이는 장점으로 인해 항체를 대체하는 표적으로 사용하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 대표적으로 베타선 방출핵종인 90Y와 177Lu가 somatostatine 수용체 유사체인 DOTATATE 또는 DOTATOC과 결합하여 임상에서 방사성의약품으로 널리 활용되고 있다. DOTATATE와 DOTATOC은 SPECT/CT 핵종인 111In이나 PET/CT 핵종인 68Ga와 표지하여 치료반응 모니터링에도 활용된다.

  이 밖에 가스트린 방출 펩타이드 수용체, 케모카인 수용체 4 또는 글루카곤 유사 펩타이드-1를 표적으로 하는 방사성 펩타이드는 진단과 치료에 모두 사용할 수 있으며 다른 항암제와 결합하여 치료반응 모니터링에도 활용할 수 있다.

3) 항체 기반 TRT

  현재 대표적으로 사용되고 있는 항체기반 TRT는 90Y-IT 림프종 치료제이다. 이 치료제는 B세포 림프구 종양세포막에 특이적으로 발현되는 CD20을 표적으로 하며 일차 CVP 항암치료 후 강화요법으로 활용된다. 이 외에 CD20을 표적으로 하는 방사면역치료제는 131I-tositumomab과 131I-rituximab 등이 있다.

< 다발성전이 전립선암 환자의 치료 전 및 치료 후 68Ga-PSMA-11 PET/CT 영상⁴⁾ >

  TRT는 항암화학요법 외에 분자표적약물과 병용하기 위한 연구도 진행되고 있다. 분자표적약물은 암세포에 특이적으로 발현되는 경로에 작용하는 작용제, 길항제, 또는 억제제 등이 있으며 대표적으로는 DNA 복구 기전에 작용하는 약물과 시너지가 높다.

1) DNA 손상 반응 억제제

  Poly(ADP-ribose) polymerase(PARP)는 DNA의 단일가닥 파손복구에 중요한 역할을 한다. 세포 내 DNA 손상이 있을 때, PARP 억제제를 사용하면 DNA의 정상적인 복구가 일어나지 않아 세포사멸을 유도할 수 있게 된다. 이러한 메커니즘으로 TRT와 PARP 억제제를 병용 투여하면 그 치료효과가 증대될 것으로 기대된다. 소마토스타틴 수용체 발현 인간 골육종 세포의 치료에 177Lu DOTATATE를 사용할 때, PARP 억제제를 병용해 투여한 경우 그 치료효과가 증대되었다는 보고가 발표된 바 있다.⁵⁾

2) 기타 억제제

  세포 내 DNA를 파괴하는 것이 TRT 주요 원리지만, 오제전자(Auger electron)로 인한 세포 신호 전달기전이나 세포 증식 전달기전이 받는 간접 손상으로 암 치료하는 연구도 진행되고 있다.⁶⁾ 일례로 상피세포성장 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) 티로신 키나아제 억제제인 AG1478과 177Lu-hu3S193 결합하여 전립선암 치료에 적용한 결과 치료효과뿐만 아니라 177Lu-hu3S193 단독 치료와 비교 시 환자 생존율이 증가했다는 연구 결과가 발표되었다.⁷⁾

3) 호르몬치료와 면역치료

  223RaCl2과 호르몬치료를 839명의 전립선암 환자를 대상으로 동시에 진행한 대규모·다국적·단일군 연구에서 중간 생존율이 증가했다는 연구 결과가 있다.⁸⁾ 이 밖에 거세저항성 전립선 암 면역치료제인 sipuleucel-T와 223RaCl2 병용 요법 2상 임상시험이 미국에서 진행되었고 전체 생존기간과 무증상 생존기간에서 유의미한 결고가 나타났다.⁹⁾

  방사선치료 전 TRT를 시행하면 종양 내 항체 분포가 불균질하여 방사성동위원소 분포가 일정하지 않았을 때 발생 되는 문제를 개선할 수 있다. 방사선치료는 높은 선량률(50-60 Gy/h)로 하루에 약 2Gy씩 반복 조사하는 반면 TRT는 연속적으로 낮은 선량률(0.01-1 Gy/h)로 조사하게 된다. 이러한 두 치료기법의 선량률 차이가 서로 다른 방사선생물학적 효과를 가져와 치료 효과를 높이게 된다.

  더불어 방사선치료는 원발성 종양을 치료하고, TRT는 항암화학요법과 유사하게 전이 종양을 표적으로 하므로, 적절한 치료 일정과 선량 계산을 기반으로 두 치료기법을 병행하면 치료 효과가 증가할 수 있다.

  2011년에 착공된 한국형 중이온가속기 ‘라온’이 올해부터 본격 가동을 시작해 5월에 첫 실험에 돌입하게 된다.¹⁰⁾ 자연계에 존재하지 않는 새로운 원소를 발견해 신물질·신품종 개발, 차세대 원자력 발전이나 새로운 방사성동위원소 발견 등 여러 연구 분야에 폭넓게 활용할 수 있다. 국내 최대 기초과학 프로젝트라는 이름에 걸맞게 1조 5천억 원이라는 어마어마한 비용으로 구축된 라온은 저에너지 가속장치와 고에너지 가속장치를 결합한 세계 최초의 중이온가속기라는 점에서도 의미가 상당하다.

  라온이 본격적으로 가동되면 수입에 의존했던 희귀 방사성동위원소들의 국내 수급이 가능해져 표적 방사성핵종 치료 연구가 더욱 가속화될 것으로 기대된다. 라온 운영이 하루빨리 안정화되어 방사선의학 연구성과를 빛의 속도로 확산시킬 수 있는 자양분이 되길 바라본다.■ (다음 회에 계속됩니다.)

1) https://biz.heraldcorp.com/view.php?ud=20240221050645

2) Martin R Gill et al, Targeted radionuclide therapy in combined-modality regimens, Lancet Oncol, 2017, 18:e414-23

3) Muskan Goel et al, Recsnet advances in Targeted Radionuclide therapy for cancer treatment, Chem Biol Lett, 2023, 10(3),554

4) Clemens Kratochwil et al, 225Ac-PSMA-617 for PSMA-Targetd α-Radiation Therapy of Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, J Nucl Med, 2016;57:1941-1944

5) Nonnekens J et al, Potentiation of peptide receptor radionuclide therapy by the PARP inhibitor olaparib

6) Pouget JP et al, Cell membrane is a more sensitive target than cytoplasm to dense ionization produced by auger electrons, Radiat Res 2008;170:192-200

7) Kelly MP et al, Therapeutic efficacy of 177Lu-CHX-A″-DTPA-hu3S193 radioimmunotherapy in prostate cacner is enhanced by EGFR inhibition or decetaxel chemotherapy, Prostate, 2009;69:92-104

8) Saad F et al, Radium-223 and concomitant therapies in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an international, early access, open-label, single-arm phase 3b trial. Lancet oncol 2016 17:1306-1316

9)Catherine H Marchall et al, Randomized phase 2 trial of sipuleucel-T with or without radium-223 in men with bone-metastatic castration-resistant prostate cancer, Clin Cancer Res, 2021, 15;27(6):1623-1630

10) ‘라온’ 5월 첫 실험 가동...‘코리아늄’ 탄생 기대, 24.3.11, KBS