방사선생물학

  • [Int J Radiat Oncol Biol Phys.] PI3Kαδ Inhibitor Combined With Radiation Enhances the Antitumor Immune Effect of Anti-PD1 in a Syngeneic Murine Triple-Negative Breast Cancer Model

    [Int J Radiat Oncol Biol Phys.] PI3Kαδ Inhibitor Combined With Radiation Enhances the Antitumor Immune Effect of Anti-PD1 in a Syngeneic Murine Triple-Negative Breast Cancer Model 방사선과 병용 처리된 PI3Kαδ 저해제는 동종이식 설치류 삼중음성 유방암 모델에 대한 항 PD-1 항체의 항종양 면역 반응을 강화한다

    서울의대 / 한민국, 장원익, 김인아*

  • 출처
    Int J Radiat Oncol Biol Phys.
  • 등재일
    2021 Jul 1
  • 저널이슈번호
    110(3):845-858. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.01.025.
  • 내용

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    Abstract
    Purpose: The poor response of breast cancer to immune checkpoint blockade might result from low immunogenicity and the immune-suppressive tumor microenvironment. We hypothesized that in situ tumor vaccination via radiation therapy (RT) and suppression of immune tolerance via phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) inhibition would enhance the efficacy of immune checkpoint blockade.

    Methods and materials: 4T1 murine breast cancer cells were grown in both immune-competent and -deficient BALB/c mice, and tumors were irradiated with 24 Gy in 3 fractions. A PD-1 blockade and a PI3Kαδ inhibitor were then administered every other day for 2 weeks. Fluorescence-activated cell sorting and immunohistochemistry served to monitor subsequent changes in immune cell repertoire.

    Results: The triple combination of RT, PD-1 blockade, and PI3Kαδ inhibitor significantly delayed tumor growth. The immune-deficient syngeneic 4T1 murine tumor model failed to show this tumor growth delay. Use of RT and PI3Kαδ inhibitor increased the proportions of CD8+ T cells; PI3Kαδ inhibitor led to a decrease in regulatory T cells and polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells. The triple combination resulted in a remarkable increase in cytotoxic CD8+ T cells, suggesting a prominent immune-modulatory effect. The abscopal effect was most prominent in the triple-combination therapy group, and it correlated with splenic CD8+ T cell accumulation.

    Conclusions: These findings collectively indicate that combining RT, PI3Kαδ inhibitor, and PD-1 blockade could be a viable approach, helping to overcome the therapeutic resistance of immunologically cold tumors, such as breast cancer, with an immunosuppressive tumor microenvironment.

     

     

    방사선치료와 PD-1 억제제, PI3Kαδ 억제제의 삼중병용요법이 단독 혹은 이중병용요법보다 종양의 성장을 억제하는 데에 효과적임을 확인할 수 있었다 방사선치료 범위에 포함되지 않은 부위의 종양의 성장억제 효과인 abscopal effect도 확인할 수 있으며 삼중병용요법에서 그 효과가 가장 뚜렷하였다

     

    Affiliations

    Won Ick Chang  1 , Min Guk Han  2 , Mi Hyun Kang  3 , Ji Min Park  2 , Eric Eunshik Kim  3 , Junhyung Bae  3 , Soyeon Ahn  4 , In Ah Kim  5
    1 Department of Radiation Oncology, Seoul National University, School of Medicine, Seoul, Republic of Korea; Medical Science Research Institute, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Republic of Korea.
    2 Medical Science Research Institute, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Republic of Korea; Cancer Research Institute and Department of Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
    3 Medical Science Research Institute, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Republic of Korea.
    4 Medical Research Collaborating Center, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Republic of Korea.
    5 Department of Radiation Oncology, Seoul National University, School of Medicine, Seoul, Republic of Korea; Medical Science Research Institute, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Republic of Korea; Cancer Research Institute and Department of Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. Electronic address: inah228@snu.ac.kr.

  • 연구소개
    본 연구는 삼중음성유방암 mouse model에서 8Gy x 3의 방사선치료와 PD-1 억제제, PI3Kαδ 억제제의 세가지 치료법을 병용한 후, FACS 기법으로 종양미세환경에서의 면역세포의 변화를 측정함과 동시에 치료중 및 치료후 종양의 크기를 측정하여 치료효과를 확인하고자 한 실험이었습니다. 실제로 세가지 치료의 삼중병용요법이 단독 혹은 두 가지 치료의 병용요법보다 종양의 성장을 억제하는 데에 효과적이었으며, 면역기능이 없는 mouse에서는 이러한 효과가 나타나지 않았습니다. 방사선치료와 PI3Kαδ 억제제는 비장 및 종양미세환경에서 CD8+ T cell을 각각 증가시켰으며 PI3Kαδ 억제제는 regulatory T cell과 polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell을 감소시켜 항종양 면역반응을 증가시키는 결과를 확인할 수 있었습니다. 결과적으로 삼중병합요법에서 가장 항종양 면역반응이 가장 강하게 나타났으며 가장 뚜렷한 abscopal effect도 확인할 수 있었습니다. Abscopal effect는 비장내 CD8+ T cell의 수와 유의한 상관관계를 보였습니다.본 연구의 결과를 통해 방사선치료와 PD-1 억제제, PI3Kαδ 억제제의 세가지 치료의 병용요법이 유방암과 같은 immunotherapy에 반응이 좋지 않은 암종에서의 좋은 치료방법이 될 수 있음을 확인할 수 있었습니다.
  • 편집위원

    유방암의 면역치료가 효과적이지 못한 이유는 낮은 immunogenicity와 immune-suppressive tumor microenvironment 때문으로 알려져 있다. 본 연구에서는 RT, PI3Kαδ inhibitor, PD-1 blockade를 활용한 삼중병용처리가 cytotoxic CD8+ T cells의 증가와 abscopal effect를 통해 기존의 유방암 치료처항성을 극복하는 효과적인 치료 프로토콜이 될 수 있음을 증명하였다.

    2021-09-02 13:22:54

  • 편집위원2

    최신 항암면역 치료제와 방사선치료의 병용효과를 연구하기 위해 동물모델을 활용하여 의미 있는 전임상 연구 결과를 발표하였음.

    2021-09-02 13:24:09

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