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김 영 수  연세대학교 약학대학 약학과

저널명

Angewandte Chemie International Edition, 2020;59(28):11491

논문제목

Discovery of chemicals to either clear or indicate amyloid aggregates by targeting memory-impairing anti-parallel Aβ dimers

연구과제 수행 중 생긴 에피소드

이 연구는 시작부터 게재까지 19년이 걸렸습니다. 제가 2002년 Scripps Research Institute에서 박사과정을 시작할 때 저희 지도 교수님(Kim D. Janda 공동저자)께서 주셨던 프로젝트가 이 연구의 시작이었습니다. 당시에는 아직 항체 신약 후보 물질이 개발되기 전이였는데, 교수님께서 Aβ dimer를 합성해서 scFv 라이브러리 스크리닝을 해보자는 목표를 두고 계셨습니다. 안타깝게도 당시에는 Aβ monomer의 합성(당시 판매가 약 150만원/mg)도 어렵던 시기라 다른 프로젝트와 병행하면서 졸업할 때 겨우 monomer의 합성 프로토콜을 완성했습니다. 귀국한 후 PI가 되어 제 연구를 시작할 때 지도교수님께 허락을 받고 이 연구를 지속해보기로 했습니다. 워낙 합성 과정 중에 응집이 되고 수율이 떨어져서 두가지 Aβ dimer 합성에만 2년이 걸렸고 동물실험을 포함한 1단계를 완료한 시기가 2013년 초였습니다. 그 후, dimer screening kit를 제작하는데 다시 3년, library screening에 2년 보내고 올해초 3단계(in vivo 약효 평가)를 끝낼 수 있었습니다.

연구과제 수행 중 보람되었던 일

이 논문은 알츠하이머병의 극복을 위해 chemical biology를 연구의 도구로 사용하여 질환의 병리학적 기전을 밝히고 이를 기반으로 신약개발과 진단기술개발 연구를 수행하는 저희 연구실의 identity를 보여주는 자료입니다. 저희 연구실에 대해 알고 싶어하는 분들께 연구논문 한편으로 연구실을 소개할 수 있게 되었습니다.

이 분야로 진학하려는 후배들을 위한 조언

알츠하이머병의 원인과 신약의 실패에 대한 질문을 자주 받습니다. 신약후보물질이 모두 실패 했기 때문에 국제적으로 아밀로이드베타와 타우에서 눈을 돌려 새로운 약물 타겟을 발굴하는 시도가 많습니다만, 대부분의 연구가 아밀로이드베타 또는 타우가 발현된는 질환 모델에서 그 상하위 기전을 관찰하고 있기 때문에 두 단백질이 질환의 원인이 아니라는 해석은 잘 못 되었다고 생각합니다. 오히려 아밀로이드베타와 타우 기전을 점점 입체적으로 연구하고 있다고 봐야합니다.

저는 아밀로이드베타를 조절해야 알츠하이머병을 치료할 수 있다는 신념을 기반으로 연구를 하고 있습니다. 그 이유는, 알츠하이머병을 다른 뇌질환과 구분할 수 있는 유일한 방법이 아밀로이드베타의 응집이기 때문입니다. 단, 뇌에서 아밀로이드베타가 응집되어있어도 치매 증상이 발현되지 않는 NDAN이라는 현상이 있어서 이번 연구를 통해 나쁜 아밀로이드베타 응집 기전이 따로 존재하지 않을까 하는 가설을 세워 proof of concept에 성공했습니다.

연구활동 관련 계획

아밀로이드베타의 입체적인 이해에 집중할 계획이고 신약재창출의 성과를 임상시험으로 이어질 수 있도록 노력하고 있습니다.