글로벌 연구동향
방사선생물학
- 2024년 06월호
[Cell Genom .] Quantitative and qualitative mutational impact of ionizing radiation on normal cells정상 세포에 대한 이온화 방사선의 정량적 및 정성적 돌연변이 영향서울의대, DIRAMS, KAIST / 육정환, 장지현*, 김경수*, 손태건*, 주영석*
- 출처
- Cell Genom .
- 등재일
- 2024 Feb 14
- 저널이슈번호
- 4(2):100499. doi: 10.1016/j.xgen.2024.100499.
- 내용
-
Abstract
The comprehensive genomic impact of ionizing radiation (IR), a carcinogen, on healthy somatic cells remains unclear. Using large-scale whole-genome sequencing (WGS) of clones expanded from irradiated murine and human single cells, we revealed that IR induces a characteristic spectrum of short insertions or deletions (indels) and structural variations (SVs), including balanced inversions, translocations, composite SVs (deletion-insertion, deletion-inversion, and deletion-translocation composites), and complex genomic rearrangements (CGRs), including chromoplexy, chromothripsis, and SV by breakage-fusion-bridge cycles. Our findings suggest that 1 Gy IR exposure causes an average of 2.33 mutational events per Gb genome, comprising 2.15 indels, 0.17 SVs, and 0.01 CGRs, despite a high level of inter-cellular stochasticity. The mutational burden was dependent on total irradiation dose, regardless of dose rate or cell type. The findings were further validated in IR-induced secondary cancers and single cells without clonalization. Overall, our study highlights a comprehensive and clear picture of IR effects on normal mammalian genomes.방사선이 인체에 미치는 영향을 종합적으로 이해하기 위하여 생쥐와 사람의 다양한 장기(위, 소장, 대장, 간, 유방, 폐, 췌장, 나팔관 등)에서 얻은 세포를 다양한 선량의 방사선에 노출하였고, 각각의 세포마다 유도된 돌연변이를 정밀하게 검출하기 위해 세포 하나하나를 오가노이드 세포 배양 기술을 응용하여 증폭하였다. 총 200개의 세포 유전체 서열로부터 방사선 피폭 양에 비례하여 증가하는 특정 패턴의 돌연변이들을 규명하는 데 성공하였다 (그림 1).
본 연구에서 1Gy (그레이)의 방사선량은 매 세포마다 약 14개 내외의 돌연변이를 만들어내는 것으로 나타났다 (그림 2). 우리나라 연간 평균 자연방사선 양 (3.08mSV(시버트))을 감안하면 1Gy는 약 320년의 자연방사선 노출에 해당하는 셈이다. 방사선이 만들어내는 변이의 패턴은 다른 원인에 의한 돌연변이와는 달랐는데, 주로 짧은 염기 결손 (short base deletion)과 소수의 염색체의 역위(inversion), 전위 (translocation), 및 다양한 복잡 구조변이(complex genomic rearrangements)들로 구성되어 있었다 (그림 3).
Affiliations
Jeonghwan Youk 1, Hyun Woo Kwon 2, Joonoh Lim 3, Eunji Kim 4, Taewoo Kim 1, Ryul Kim 3, Seongyeol Park 3, Kijong Yi 3, Chang Hyun Nam 1, Sara Jeon 5, Yohan An 1, Jinwook Choi 6, Hyelin Na 7, Eon-Seok Lee 8, Youngwon Cho 9, Dong-Wook Min 9, HyoJin Kim 8, Yeong-Rok Kang 8, Si Ho Choi 8, Min Ji Bae 8, Chang Geun Lee 8, Joon-Goon Kim 10, Young Seo Kim 10, Tosol Yu 11, Won-Chul Lee 12, Jong-Yeon Shin 12, Dong Soo Lee 13, Tae-You Kim 14, Taeyun Ku 10, Su Yeon Kim 1, Joo-Hyeon Lee 6, Bon-Kyoung Koo 7, Hyunsook Lee 5, On Vox Yi 15, Eon Chul Han 16, Ji Hyun Chang 17, Kyung Su Kim 18, Tae Gen Son 19, Young Seok Ju 20
1Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon 34141, Republic of Korea.
2Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Sciences, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul 08826, Republic of Korea; Department of Nuclear Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea.
3Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon 34141, Republic of Korea; Genome Insight, Inc., San Diego, CA 92121, USA.
4Department of Radiation Oncology, Seoul Metropolitan Government-Seoul National University Boramae Medical Center, 20, Boramae-ro 5 Gil, Dongjak-gu, Seoul 07061, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea.
5Department of Biological Sciences & IMBG, Seoul National University, 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul 08826, Republic of Korea.
6Wellcome - MRC Cambridge Stem Cell Institute, Jeffrey Cheah Biomedical Centre, University of Cambridge, CB2 0AW Cambridge, UK; Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, CB2 3EL Cambridge, UK.
7Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences (IMBA), Vienna BioCenter (VBC), Dr. Bohr-Gasse 3, 1030 Vienna, Austria.
8Research Center, Dongnam Institute of Radiological and Medical Science, Busan, Republic of Korea.
9Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Sciences, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul 08826, Republic of Korea; Cancer Research Institute, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
10Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon 34141, Republic of Korea; KI for Health Science and Technology, KAIST, Daejeon 34141, Republic of Korea.
11Department of Radiation Oncology, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Dongnam Institute of Radiological and Medical Science, Busan 46033, Republic of Korea.
12Genome Insight, Inc., San Diego, CA 92121, USA.
13Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Sciences, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul 08826, Republic of Korea; Department of Nuclear Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea.
14Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Sciences, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul 08826, Republic of Korea; Cancer Research Institute, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea; Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul 03080, Republic of Korea.
15Department of Breast Surgery, Dongnam Institute of Radiological and Medical Science, Busan, Republic of Korea.
16Department of Surgery, Dongnam Institute of Radiological and Medical Science, Busan, Republic of Korea.
17Department of Radiation Oncology, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Seoul National University Hospital, Seoul, Republic of Korea. Electronic address: jh.chang@snu.ac.kr.
18Department of Radiation Oncology, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Seoul National University Hospital, Seoul, Republic of Korea. Electronic address: kskim.cirt@snu.ac.kr.
19Research Center, Dongnam Institute of Radiological and Medical Science, Busan, Republic of Korea. Electronic address: tgson@dirams.re.kr.
20Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon 34141, Republic of Korea; Genome Insight, Inc., San Diego, CA 92121, USA. Electronic address: ysju@kaist.ac.kr.
- 키워드
- carcinogen; clonalization; complex genomic rearrangement; ionizing radiation; irradiation dose; mutational signature; normal cell; single-base substitution; single-genome sequencing; structural variat
- 연구소개
- 유전체 및 오가노이드 기술을 접목하여 전리방사선이 분자 수준에서 실제 세포에 일으키는 영향을 명확하게 규명할 수 있음을 보여준 대표적인 연구이며 전리방사선이 우리 세포의 DNA를 어떻게 변화시키는지 처음으로 명확하게 규명한 연구입니다.
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편집위원
방사선이 정상세포에 대해 미치는 영향을 유전학적 관점에서 광범위하게 평가함. 평가를 통해 방사선이 indel과 구조적 변이등을 많이 일으키며, 복잡한 유전적 대변이 (complex genomic rearrangements)들도 일으킴을 보고함. 또한 1Gy당 2.33 mutational events/Gb 을 보고함으로 정량적 평가를 함께 보인 것이 흥미로움. 본 연구를 통해 방사선의 영향 및 방호와 관련한 배경 및 기초를 마련할 수 있다고 생각함.
덧글달기닫기2024-06-04 15:33:40
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편집위원
WGS 기술을 활용하여 방사선이 조사된 정상세포 200개의 유전체 서열을 분석함으로서 방사선이 인간과 생쥐의 세포에서 유발하는 DNA 돌연변이의 패턴(짧은 염기 결손, 소수의 염색체 역위, 전위 및 다양한 복잡 구조 변이) 및 그 양을 처음으로 규명함으로서 향후 방사선 치료기술 발전에 중요한 참고 문헌이 될 수 있을 것이다.
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편집위원2
본 연구는 Single-cell-resolution DNA sequencing을 활용하여 정상 세포의 Ionizing radiation(IR) 유래 돌연변이를 분석했다. IR 노출 시 정상 세포에서 short insertions or deletions, simple and complex rearrangements 등을 포함하는 구조적 변이가 발생하며, 이러한 변이는 1Gy 조사 시 1Gb당 2.33개 빈도로 발생함을 확인하였다. 본 연구는 정상 세포에서의 IR 유도 돌연변이가 secondary tumor 발생에 미칠 수 있는 영향을 강조하고 있으며, 이에 대한 추가연구의 목적 및 방향성에 대한 지표가 될 수 있다는 점에서 의의가 있다.
덧글달기닫기2024-06-04 16:42:33
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