연세대 / 이지니클레어, 김해윤, 이세진, 신지수, 김영수*
Abstract
Amyloid-β (Aβ) oligomers are implicated in Alzheimer disease (AD). However, their unstable nature and heterogeneous state disrupts elucidation of their explicit role in AD progression, impeding the development of tools targeting soluble Aβ oligomers. Herein parallel and anti-parallel variants of Aβ(1-40) dimers were designed and synthesized, and their pathogenic properties in AD models characterized. Anti-parallel dimers induced cognitive impairments with increased amyloidogenesis and cytotoxicity, and this dimer was then used in a screening platform. Through screening, two FDA-approved drugs, Oxytetracycline and Sunitinib, were identified to dissociate Aβ oligomers and plaques to monomers in 5XFAD transgenic mice. In addition, fluorescent Astrophloxine was shown to detect aggregated Aβ in brain tissue and cerebrospinal fluid samples of AD mice. This screening platform provides a stable and homogeneous environment for observing Aβ interactions with dimer-specific molecules.
전체 연구 흐름 및 결과 요약도. 1) 독성이 매우 높은 이형체(dimer)를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 두 가지 구조로 합성, 2) 역평행성 구조의 이형체만이 신경세포 사멸과 생쥐 모델의 인지기능 저하를 유도, 3) 역평행성 이형체 Aβ를 선택적으로 인지할 수 있는 치료제를 개발하기 위해 약효평가 플랫폼을 개발, 4) FDA-approved drug library를 활용한 신약재창출(Drug Repositioning) 연구, 5) 광범위 항생제 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline)과 키나아제 억제 기전의 항암제 수니티닙(Sunitinib)이 역평행성 이합체에만 선택적으로 결합하며 알츠하이머병 형질변환 생쥐에 투약했을 때 2주 만에 아밀로이드 올리고머/플라크를 효과적으로 제거하고 시냅스 가소성을 회복시킨다는 결과 확보.
Affiliations
Jinny Claire Lee 1 2 , Hye Yun Kim 1 , Sejin Lee 1 3 , Jisu Shin 1 , Hyunjin Vincent Kim 3 , Kyeonghwan Kim 1 , Seungyeop Baek 1 4 , Donghee Lee 1 , Hanna Jeon 1 , DaWon Kim 1 , Seung-Hoon Yang 5 , Gyoonhee Han 1 4 , Keunwan Park 6 , Jaeho Choi 7 , Jinwoo Park 7 , Jason A Moss 2 , Kim D Janda 2 , YoungSoo Kim 1
1 Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, Yonsei University, 85 Songdogwahak-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21983, South Korea.
2 Department of Chemistry, Department of Immunology and Microbial Science, The Skaggs Institute for Chemical Biology, The Worm Institute for Research and Medicine (WIRM), The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, 92037, USA.
3 KIST School, University of Science and Technology (UST), Korea Institute of Science and Technology (KIST), Seoul, 02792, South Korea.
4 Department of Biotechnology, Yonsei University, Seoul, 03722, South Korea.
5 Department of Medical Biotechnology, Dongguk University, Gyeonggi-do, 10326, South Korea.
6 Natural Product Informatics Research Center, Korea Institute of Science and Technology (KIST), Gangwon-do, 25451, South Korea.
7 BioActs, Incheon, 21666, South Korea.
편집위원
본 연구는 아밀로이드베타 응집체가 polymorphism으로 존재한다는 점과 알츠하이머병을 유발하는 특정 단백질 구조체가 있을 것이라는 가설을 기반으로 아밀로이드베타 응집 현상의 시작점이며 독성이 매우 높은 이형체(dimer)를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 두 가지 구조로 합성했고, 역평행성 구조의 이형체만이 신경세포 사멸과 생쥐 모델의 인지기능 저하를 유도함을 확인했다. 또한, 신약재창출을 통해 역평행성 이합체에만 선택적으로 결합하여 시냅스 가소성을 회복시키는 약물 2종을 발굴했다. 본 연구는 아밀로이드베타 다형체를 연구해 알츠하이머병의 병인구조체를 찾고 그 결과를 바탕으로 신약을 개발하는 연구의 기반이 될 우수한 연구라 할 수 있다.
2020-08-26 15:41:39