방사선생물학

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  • [Cell Death Differ.] Regulating BRCA1 protein stability by cathepsin S-mediated ubiquitin degradation.

    [Cell Death Differ.] Regulating BRCA1 protein stability by cathepsin S-mediated ubiquitin degradation.

    이화의대 / 김서영, 이윤실*

  • 출처
    Cell Death Differ.
  • 등재일
    2018 Jul 13. doi: 10.1038/s41418-018-0153-0. [Epub
  • 저널이슈번호
  • 내용

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    방사선에 의해 활성이 증가된 카뎁신 S (CTSS)는 BRCA1의 BRCT domain을 절단하여 Ubiquitin degradation을 유도하고 BRCA1의 기능을 저해하여 암의 악성화 또는 방사선 내성을 유도함. 따라서 CTSS의 저해는 BRCA1 protein stability를 증가시키고 BRCA1의 기능을 회복함으로 CTSS 저해약물개발은 좋은 항암전략으로 제시될 것으로 사료됨.

     

    Abstract
    Cathepsin S (CTSS) is a cysteine protease that is thought to play a role in many physiological and pathological processes including tumor growth, angiogenesis, and metastasis; it has been identified as a radiation response gene. Here, we examined the role of CTSS in regulating the DNA damage response in breast cancer cells. Activating CTSS (producing the cleavage form of the protein) by radiation induced proteolytic degradation of BRCA1, which ultimately suppressed DNA double-strand break repair activity. Depletion of CTSS by RNAi or expression of a mutant type of CTSS enhanced the protein stability of BRCA1 by inhibiting its ubiquitination. CTSS interacted with the BRCT domain of BRCA1 and facilitated ubiquitin-mediated proteolytic degradation of BRCA1, which was tightly associated with decreased BRCA1-mediated DNA repair activity. Treatment with a pharmacological CTSS inhibitor inhibited proteolytic degradation of BRCA1 and restored BRCA1 function. Depletion of CTSS by shRNA delayed tumor growth in a xenograft mouse model, only in the presence of functional BRCA1. Spontaneously uced rat mammary tumors and human breast cancer tissues with high levels of CTSS expression showed low BRCA1 expression. From these data, we suggest that CTSS inhibition is a good strategy for functional restoration of BRCA1 in breast cancers with reduced BRCA1 protein stability.

     Abstract


    Author information

    Kim S1, Jin H1, Seo HR2, Lee HJ3, Lee YS4.
    1
    Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul, 120-750, Korea.
    2
    Functional Morphometry II, Institute Pasteur Korea, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, 463-400, Korea.
    3
    Division of Basic Radiation Bioscience, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Seoul, 139-706, Korea.
    4
    Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul, 120-750, Korea. yslee0425@ewha.ac.kr.

     

    http://www.rmwebzine.re.kr/newshome/mtnmain.php?mtnkey=articleview&mkey=scatelist&mkey2=55&aid=2756

  • 연구소개
    카뎁신S (Cathepsin S; CTSS)는 종양의 성장과 신생혈관형성 그리고 암의 전이에 관계되는 시스테인 단백분해효소로 암의 형성과 전이에 관여되며 본 연구자에 의해 방사선에 의해 활성화 되어 방사선 저항성을 유도하는 유전자로 규명된 바 있다 (Radait Res, 2008; Int J Cancer, 2009). 본 연구에서는 카뎁신S의 DNA Repair 조절기전을 유방암세포에서 확인하고자 하였다. 활성화된 카뎁신S는 유전자 손상 복구 과정 중 상동재조합과정 (Homologous Recombination)에 관여하여 유전자 손상 반응을 조절하는 BRCA1의 단백분해를 유도하여 BRCA1의 유전자 이중나선수복활성을 감소시켰다. 또한 카뎁신S의 발현을 억제하면 BRCA1의 단백질 안정성이 증가되며 DNA Repair 활성이 증가되었다. 카뎁신S는 BRCA1의 Carboxyl Domain 영역인 BRCT Domain과 결합하여 Uniquitin 의존적 단백분해를 유도하였고 이것은 BRCA1에 의한 DNA Repair 활성을 감소시켰다. 더 나아가 카뎁신S 저해약물을 처리했을 때 BRCA1의 단백분해가 감소되었고 BRCA1의 기능이 회복됨을 확인하였다. 방사선 또는 발암물질로 생성된 랫트의 유방암에서 높은 수준의 카뎁신S 발현과 낮은 BRCA1의 발현을 확인하였고 인체 유방암조직에서도 이러한 상관관계를 확인하였다. 또한 동물실험에서 카뎁신S를 저해시킨 세포로 유도한 종양모델에서 카뎁신S 저해군의 종양성장 속도가 대조군에 비해 감소하였다. 이로써 카뎁신S의 저해는 유방암에서 BRCA1의 기능을 회복할 수 있는 좋은 전략이 될 것으로 제안한다. 특히 현재 BRCA1 기능이 떨어져 있는 TNBC 유방암에서 카뎁신S 저해제 적용은 새로운 표적항암제개발을 유도할것으로 사료된다.
  • 편집위원

    Cathepsin S (CTSS)는 IR에 의해 유도되는 단백질 분해 효소의 일종으로 암세포의 생장이나 혈관 신생 등의 다양한 생리학적 기능을 가지고 있음이 보고되고 있다. 본 연구는 IR에 의한 CTSS의 활성화 및 BRCA1의 분해 경로가 유방암 세포 성장의 원인이 될 수 있음을 제시하였으며 CTSS를 새로운 유방암 치료 표적으로 제안했다.

    2018-08-24 16:05:42

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